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MIT在微芯片上模拟神经元和肌肉 替“渐冻人”试新药

2018年10月12日 来源:澎湃新闻

一场风靡全球的“冰桶挑战”曾将“渐冻症”(肌萎缩侧索硬化,ALS)带入众人的视线。当神经细胞逐渐失去对肌肉的控制,患者全身肌肉会逐渐萎缩,吞咽困难,最后呼吸衰竭。

“渐冻人”发病后平均寿命仅有2到4年,像霍金那样长期与病魔搏斗的患者可谓奇迹。不幸的是,人类迄今未找到ALS的病因,遑论给出对症之药。

美国麻省理工学院(MIT)的一个团队10月11日在《科学进展》上报告了一种在微流控芯片上制作神经和肌肉组织的3D模型的方法。借助这种“芯片器官”,他们观察到健康神经元与“渐冻”神经元的惊人差异,并试验了两款仍在临床测试阶段的新药。

仅有少部分“渐冻症”与遗传缺陷相关,而90%的散发性案例发病原因仍是未解之谜。正因如此,极少数获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的“抗冻”药品都并非完全对症。科学家们继续突破动物模型的限制,找到分析病理和临床试验的更优方法。

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冰桶挑战。 视觉中国 资料图

其中,运动神经元和肌肉细胞之间的连接处,即肌肉神经接头,是模拟“渐冻症”的关键。数十年来,科学家们受限于2D模型结构。

2016年,MIT机械和生物工程教授罗杰·卡姆(Roger Kamm)团队用微流控芯片技术首次做出了鼠类肌肉神经接头的3D模型。这是一种在微米尺度的芯片中模拟人体环境,集成基本操作单元,自动完成分析全过程的技术。

他们将神经元和肌肉纤维分置于芯片上相邻的两个隔室内。神经元会逐渐延展出常常的神经突,最终与绕在两个柔性柱子上的肌肉纤维连接。

这些神经元用光遗传技术编辑过,能在光照控制下刺激肌肉收缩。通过观察两个柔性柱子的位移情况,研究人员就能测量肌肉收缩的力度。

在此次发表的成果中,卡姆团队用人类神经元与肌肉细胞进行代替。这些神经元一部分由健康人群的诱导性多能干细胞(iPSCs)分化而来,一部分由散发性ALS患者的诱导性多能干细胞分化而来。

实验结果显示,“渐冻症”组的神经元生长神经突的速度更慢,也无法与肌肉纤维建立强有力的连接。此外,神经元退化和肌肉细胞死亡的数量也更多。

“我们可以看到,健康的神经元直扑肌小管而去,并激活了它们。然而,ALS神经元似乎无法很好地建立连接。”卡姆说道。

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“芯片器官”:绿色部分为渐冻症患者诱导性多能干细胞分化而成的运动神经元,紫色部分为肌肉组织。

两周之后,ALS运动神经元对肌肉建立起的控制力,仅有健康神经元的四分之一。

展示“芯片器官”能有效模拟“渐冻症”之后,卡姆团队开始探索这个模型的试药能力。

他们选择了两款仍处于临床测试阶段的新药雷帕霉素(Rapaycin)和伯舒替尼(Bosutinib)。在“芯片器官”上模拟的结果显示,两款药物都能帮助肌肉在运动神经元的刺激下收缩,并提高神经元的存活率。更重要的是,两款药物各自穿透血-脑屏障(毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障)的能力有限,但同时施用时均能有效地穿透屏障。

目前,卡姆团队正在与当地的生物技术企业合作,计划收集1000名“渐冻人”的诱导性多能干细胞,在“芯片器官”上进行大规模药物试验。

他们也打算对模型本身进行升级,使其一方面能同时容纳更多的测样,另一方面能支持在神经系统中的其他细胞类型,比如雪旺细胞和小胶质细胞。

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